poems综合征的饮食

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TUhjnbcbe - 2022/8/25 22:58:00
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导语:DiGeorge综合征(DiGeorgesyndrome,DGS)是一组与咽囊系统发育缺陷有关的体征和症状。DGS的典型三联征表现为心脏圆锥动脉干畸形、胸腺发育不全和低钙血症(由甲状旁腺发育不全造成)。大多数DGS患者以及诸如腭心面综合征(velocardiofacialsyndrome,VCFS,也称为Shprintzen综合征)的其他类似综合征患者都存在染色体22q11.2的缺失。

01DiGeorge综合征发病机制复杂,与基因异常相关

1、基因异常

约90%的DGS患者存在染色体22q11.2(称为DGS1位点)杂合性缺失。22qDS为常染色体显性遗传,但大多数病例是新发微缺失所致。染色体22q11.2微缺失的高发生率是由于该染色体区域的两个部位富含同源性低拷贝重复序列(lowcopyrepeats,LCRs),使之容易发生同源重组缺失,导致染色体22q11.2区域出现拷贝数变异(copynumbervariants,CNVs)。

2、染色体22q11.2

与DGS相关的最常见基因缺失是染色体22q11.2区域(DGS1位点)1.5-3.0Mb缺失。该基因组区域的DNA编码约30个基因(24个基因位于1.5Mb区域内)。DGS最常由该区域的杂合性缺失导致,但有报道称一些具有DGS样表型的病例存在22q11.2区域重复。尚无染色体22q11.2纯合性缺失的报道。

一些人类研究试图确定对表型至关重要的关键DGS3Mb区域的基因。一项初始报告研究了例患者是否存在DGS3Mb区域内缺失,发现存在锥干心脏缺陷和典型DGS表型的患者最常见嵌套1.5Mb缺失(79%)或更大的3Mb缺失(19%)。缺失的大小与临床表型无关。发现仅有5%的患者存在DGS关键区域的其他缺失(称为不典型缺失),这些个体的表型仅轻微提示DGS,无圆锥干心脏疾病。在正常对照者中未发现这些缺失。

3、TBX1

小鼠染色体16的一个区域与人染色体22q11.2区高度同线(即位于同一染色体),研究者对其进行了实验性敲除,发现该区域缺失的杂合子小鼠具有类似于DGS的表型异常,即心脏、胸腺、甲状旁腺及神经行为表型异常。较小的缺失也可导致相似的表型,因此人们不禁想问是否单一基因缺失也可导致DGS。对小鼠进行的后续研究显示,敲除位于该染色体区域中编码T-box转录因子的基因(TBX1)足以表达更多基因组缺失所呈现的所有表型异常。TBX1杂合性缺失的小鼠仅有主动脉弓异常,而TBX1纯合性无效突变可导致完全型DGS样表型,提示基因剂量的重要性。

02DGS患者可无症状,也可能表现出心力衰竭呼吸窘迫等严重症状

1、呼吸障碍相关症状

主动脉弓离断的婴儿可表现为差异性发绀,即身体上半部为粉红色,而下半部为蓝色。ASD和VSD较小的儿童大多没有症状,但有大缺损的婴儿可能表现为心力衰竭、生长迟滞和/或呼吸窘迫。血管环的临床表现取决于气管和食道受压的程度,包括危重气道梗阻(criticalairwayobstruction)、喘鸣及喂养问题等等,血管环不完整的患者可能无症状。

2、自身免疫性疾病

多项回顾性研究和前瞻性研究已经证明,DGS和22qDS患者的自身免疫现象发生率上升,估计为10%,提示患者有潜在的免疫调节缺陷。为了更好地确定免疫失调的机制,相关研究正在进行之中。有人认为中枢和外周免疫耐受障碍是自身免疫性疾病增加的潜在机制,但尚未发现有力的证据。

一项多中心病例对照研究证明,伴自身免疫性溶血性贫血(autoimmunehemolyticanemia,AIHA)的DGS患者与不伴AIHA的患者具有不同的免疫表型。这些免疫学差异早于AIHA的发生。这一现象意味着,患者的免疫表型也许能预测自身免疫性疾病的发生风险。该人群中发生率增加的自身免疫性疾病包括自身免疫性血细胞减少、关节炎、肠病和自身免疫性甲状腺疾病。几项病例报告显示,自身免疫表现是提示22qDS诊断的主诉症状。

3、特应性疾病

特应性疾病可能也是22qDS的特征。一项研究显示,与同胞对照组相比,22qDS患者的哮喘和湿疹发病率增加,但变态反应性鼻炎的发病率并未增加。有人提出其潜在机制是,22qDS患者的稳态增殖增加使T细胞分化优先向2型T辅助细胞(Thelpercelltype2,Th2)倾斜。

03DGS的治疗手段有限,胸腺移植具有一定的治愈可能

1、培养的胸腺移植

因为采用培养的出生后胸腺移植可能构建功能完善的T细胞群,所以这种方法是完全性DGS婴儿的优选疗法。在婴儿心脏手术中获取的胸腺组织薄片通过离体培养去除成熟的T细胞,然后再植入患者的四头肌中。进行这项手术的中心也很少。

在研究培养的出生后胸腺组织移植的最大型病例系列研究中,60例婴儿中有43例在报道时仍然存活,其生存期中位时间为4.7年(范围是6个月至16年)。在移植术后死亡的17例患者中,除2例外,其余均在移植术后12个月内死亡。大部分死亡继发于感染,气管造口术和机械通气的死亡相关感染风险较高。一例死亡继发于钙治疗的并发症。

对于“非典型”完全性DGS(无胸腺,但存在T细胞的寡克隆群)患者,其在胸腺移植之前接受了诸如抗胸腺细胞球蛋白的免疫抑制治疗,以便使组织能够植活。采用免疫抑制疗法似乎并未改变结局。幸存者中最常见的并发症是自身免疫性疾病。

2、造血细胞移植

若完全性DGS患者具有HLA相合供者,则HCT移植是一种合适的、技术上较易操作且更易可用的胸腺移植替代治疗。不推荐DGS患者仅进行造血干细胞(长期、自我更新、多能祖细胞)移植,而不是干细胞和记忆T细胞一起移植,因为在缺乏胸腺组织的情况下,源自供者的T细胞不能自淋巴祖细胞产生。DGS患者进行HCT之后的T细胞数量增加是供者记忆T细胞扩增的结果,并非有初始T细胞生成(胸腺缺如时预期的情况就是这样)。因此,尽管HCT似乎能提供充分的免疫功能,但不能恢复完整的T细胞库。

结语:DGS危害性较大,需要及时治疗。DGS和22qDS婴儿的骨髓似乎正常,但由于缺乏胸腺组织,造血前体细胞向T细胞的成熟受阻。因此,胸腺组织移植是符合逻辑的治愈性治疗方案,但其可用性有限。采用骨髓或外周血来源的HCT也获得了成功

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