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唐氏综合征白血病前体细胞来源与早期进化 [复制链接]

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撰文丨十一月

责编丨酶美

#白血病#是儿童中最常见的癌症之一,其最初的基因改变通常发生在胎儿发育期间。白血病的初始发生会产生白血病前体细胞(Preleukemiccells),这些细胞是出生后出现的白血病癌变的祖细胞。然而,由于无法直接获取人类胎儿白血病前期的特征,白血病癌变前体细胞的身份起源以及白血病进化的步骤在很大程度上还是黑匣子中的未解之谜。为了解决这一问题,加拿大多伦多玛格丽特公主癌症中心EricR.Lechman研究组与JohnE.Dick研究组合在Science发文题为MappingthecellularoriginandearlyevolutionofleukemiainDownsyndrome,在唐氏综合征患者中揭开了白血病前体细胞来源以及早期进化过程。

唐氏综合征(21三体综合征)的患儿在五岁前发生急性髓系白血病风险较普通儿童高出倍之多,因为此类白血病又被称为髓系白血病伴唐氏综合征(MyeloidleukemiaassociatedwithDownsyndrome,ML-DS)。然而,在ML-DS中,额外的21号染色体是如何更加易感以及协同遗传的具体机制尚不清楚。

高达30%的唐氏综合征新生儿表现出短暂的骨髓生成异常(Transientabnormalmyelopoiesis,TAM),这是一种白血病前阶段,其特征是不成熟骨髓细胞主要是巨核细胞克隆增殖,该细胞携带红细胞巨核细胞转录因子GATA1体细胞突变。GATA1突变发生在子宫中,从妊娠21周开始,会导致一个短截形式的亚型GATA1-short简称GATA1s。为了理解ML-DS中白血病前体细胞的发生发展过程,作者们构建了人源化的模型,可以忠实地再现ML-DS癌变和恶性阶段的完整发育图谱。利用CRISPR/Cas9介导的基因编辑技术,作者们构建了正常二倍体以及三倍体肝源性造血干细胞和祖细胞的异种移植模型,对髓系白血病伴唐氏综合征中白血病发生的白血病前体细胞阶段以及白血病发生阶段的遗传学特征以及细胞生物学背景进行表征。

在异种移植的小鼠中,作者们发现唐氏综合征三体造血干细胞体外增殖能力减少会产生更小的移植体,与二倍体造血干细胞相比,其连续抑制的能力降低。但是当红系巨核细胞转录因子GATA1发生突变产生短截版本的GATA1s后,三倍体而非二倍体小鼠开始发生白血病。但后续的白血病进展可能发生在多个干细胞或者祖细胞群中,独立于三倍体的存在。作者们发现这其中的分子机制是因为三倍21号染色体中三个microRNAs有助于启动白血病前体细胞转化启动的易感性。在正常的二倍体异种移植体中,miR-99a、miR-b-2以及miR-同时过表达,通过可比性谱系分化、自我更新能力降低、相似的基因表达和开放染色质可及性进行评估,再现了类似于二十一三体综合征的造血状态。而在去除这些microRNAs后则可以抑制GATA1诱导的白血病前期的发展。

进一步地,作者们通过对分选后身份命运确认的细胞群进行二次异种移植,鉴定出CD+/KIT细胞简称KIT细胞可以作为唐氏综合征白血病驱动细胞的标记。病理性抑制KIT细胞会靶向白血病前体细胞,包括GATA1s诱导产生的白血病前体细胞以及来自于唐氏综合征病人体内样品来源的原代培养白血病前体细胞。

图1工作模型

总的来说,该工作鉴定发现唐氏综合征患儿白血病高发的具体分子机制,同时揭开了白血病前体细胞发生以及进化的过程,为儿童白血病的早期治疗提供了原理上的证明,可能能够用于抑制白血病的发展,并将进一步鼓励临床方面的开发和应用。

值得一提的是,由于该工作对于儿童白血病的发生过程提供了新的见解,同期发表了观点文章,对该工作进行了高度评价,认为该工作找到了“出生前就播种下的那颗白血病的种子”,此工作中建立的异种移植的体外模型将为疾病的分子机制鉴定以及药物的开发提供重要的工具以及研究策略。

原文链接:

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